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Les régimes alimentaires influencent l'expression des gènes

La plupart des généticiens concentrent toujours leurs efforts sur des séquences génétiques pour découvrir qu'elles sont les variantes de certains gènes qui seraient associées à telle ou telle maladie. Mais il y a de bonnes raisons de penser que ce soit une grossière erreur, selon le Dr. Mae-Wan Ho.

Le texte original en anglais et les références sont accessibles sur le web par : www.i-sis.org.uk/DTG.php

Il y a une accumulation de preuves qui nous indiquent que des facteurs liés à notre environnement, à notre régime alimentaire, aux contraintes du stress et à la nutrition maternelle, peuvent changer les fonctions des gènes épigénétiquement, c'est-à-dire sans altérer l'ordre des séquences d'ADN. Il est apparu que ces facteurs peuvent jouer un rôle dans des affections comme les cancers, les diabètes, la schizophrénie , les p sychoses maniaco-dépressives et d'autres maladies ; mais ces facteurs peuvent également modeler le comportement dans la progéniture.

La nutrition prénatale et précoce du jeune enfant peut en effet prédisposer des personnes aux maladies chroniques qui se manifesteront plus tard dans la vie ; par ailleurs les effets peuvent persister au cours des générations successives. Ceci va dans le sens opposé de l'intuition de la plupart des généticiens et les mécanismes moléculaires impliqués demeurent en grande partie inconnus.

Selon une théorie en vigueur, cela à a un rapport avec les modes d'expression des gènes dans le génome, qui sont 'reprogrammés' dans le jeune embryon, quand les modifications chimiques de l'ADN ont lieu, en déterminant des modèles d'expression des gènes qui se maintiendront par la suite.

Une modification fréquente implique l'ajout d'un groupe méthyle (CH3-) aux dinucléotides CpG (cytosine-guanine) dans l'ADN des promoteurs (sorte de commutateurs qui sont nécessaires pour l'expression de gène), qui rendent silencieux les gènes qui se trouvent en aval. L'intermédiaire métabolique qui donne le radical méthylique à CpG est la S-adénosylméthionine . Sa disponibilité sera influencée par l'ingestion dans les régimes diététiques de donneurs du radical méthyle et d'autres cofacteurs qui sont nécessaires pour sa synthèse.

C'est peut être là que réside le phénomène qui fait qu'un type de nutrition précoce peut affecter la propension à être atteint d'une maladie à l'âge adulte. Les modèles de méthylation de l'ADN sont en partie déterminés par des éléments appelés transposons - unités génétiques mobiles – qui sont dispersés dans tout le génome humain, dont ils composent plus de 35%. La plupart des transposons sont inactivés par méthylation, mais une partie d'entre eux sont métastables (pas tout à fait stables) et ils peut changer méthylation, affectant de ce fait l'expression des gènes voisins.

Deux chercheurs du département d'oncologie et des rayonnements, auprès du centre médical de l'University Duke à Durham, aux Etats-Unis, ont suspecté que l'instabilité épigénétique de ces transposons pourraient constituer des cibles pour expliquer l'influence des régimes alimentaires pendant le développement précoce et ils ont conçu une expérimentation en utilisant une souche de souris agouti jaunes (de génotype A vy ).

Le gène agouti code pour une molécule de signalisation qui détermine la formation de cellules à l'origine des poils : au lieu de produire de la mélanine noire, il génère une phaeomélanine jaune. La transcription du gène est lancée par un promoteur spécifique des poils dans l'exon 2 de l'allèle agouti A (une variante du gène).

L'expression passagère d' agouti dans les follicules des poils, pendant une étape spécifique de la croissance de ces poils, a comme conséquence l'apparition d'une bande jaune sur chaque poil (juste au-dessous de l'extrémité), ce qui donne la couleur brune ( agouti ) du pelage chez le type sauvage d'une souris. L'allèle non-agouti (génotype a ) est dû à la perte de fonction de l'allèle, ainsi les souris homozygotes a/a sont noires.

L'allèle A vy' des souris agouti jaunes résulte de l'insertion d'un rétrotransposon dans l'extrémité de la terminaison de l'allèle A , qui cause le déclenchement alternatif de la transcription d'un promoteur dans le rétrotransposon.

Ceci a comme conséquence une grande variation dans la couleur individuelle du pelage qui est associée avec une manifestation de l' obésité , de la tolérance au glucose et d'une sensibilité aux tumeurs parmi les descendants qui sont tous hétérozygotes de type A vy /a . Ceci est un signe d'instabilité épigénétique .

La recherche précédente avait prouvé que les suppléments diététiques qui favorisent la méthylation des mères enceintes de type a/a , ont décalé la distribution de la couleur du pelage de la progéniture A vy /a , et que la couleur du pelage est corrélée avec la méthylation de A vy , suggérant que le supplément diététique avait changé la couleur du pelage par un changement de la méthylation de A vy .

Dans une étude publiée dans la revue Molecular and Cellular Biology , d'août 2003, les femelles vierges (noires) de type a/a , âgées de 8 semaines, ont été tirées de façon aléatoire en vue de les astreindre à une alimentation particulière : soit avec un régime de base servant de témoin, soit avec un régime complémenté avec des donneurs de radicaux méthyles ou des co-facteurs : l' acide folique , la vitamine B12 , le chlorure de choline et la bétaïne anhydre.

Ces régimes ont été donnés aux souris utilisées dans cette expérimentation pendant deux semaines, avant que les femelles a/a ne soient accouplées avec des mâles A vy /a et ce régime a été poursuivi pendant toute la grossesse et la lactation. Au moment du sevrage, à l'âge 21 jours, les membres de la progéniture A vy /a ont été pesés, un échantillon d'ADN a été prélevé aux extrémités de leur queue ; les souris ont été photographiées, puis évaluées pour la couleur du pelage.

La couleur du pelage de la progéniture s'étendait du jaune, à légèrement chiné, à chiné, à fortement chiné et au pseudoagouti (dont la couleur qui était presque identique à celle des sujets agouti , ce qui indique que l'action sur l'expression du gène agouti A vy , était presque totale.

Les résultats ont clairement montré une augmentation significative des proportions des types fortement chiné et pseudoagouti, ainsi qu'une diminution significative des proportions des types jaune et légèrement chiné, dans la progéniture des mères auxquelles on avait donné des suppléments diététiques avec des radicaux méthyle, en comparaison avec la progéniture des mères qui avaient été alimentées avec le régime témoin.

Les couleurs du pelage ont été fortement corrélées avec le degré de méthylation de l'allèle A vy lié à l'insertion du rétrotransposon, augmentant de 5% ou moins pour le jaune, de 10 à 20% pour le légèrement chiné, de 25 à 40% pour le chiné, 65 à 75% dans le fortement chiné et 85 à 95% dans le pseudoagouti.

Quand ces souris ont produit la génération suivante, l'effet épigénétique a persisté : ainsi les femelles jaunes tendent à produire moins de progéniture de type pseudoagouti que les femelles pseudoagouti. Cet effet maternel serait donc dû à l'effacement partiel de la modification épigénétique au gène A vy dans la lignée germinale femelle.

Cette recherche souligne l'importance de la nutrition maternelle sur les perspectives à long terme de la santé de leur progéniture. La recherche précédente a déjà démontré qu'une insuffisance sévère du donneur de radicaux méthyle (de l' acide folique ) induit le hypométhylation spécifique de l'ADN, ainsi que des cassures de cet ADN. Les nouveaux résultats montrent que le fait de complémenter simplement le régime d'une mère avec de l'acide folique, de la vitamine B12, du chlorure de choline et de la bétaïne, peut également affecter, de manière permanente, l'ADN de la progéniture.

Les chercheurs ont fait ce commentaire : « cette découverte soutient la conjecture que la supplémentation chez la population avec de l'acide folique, prévu pour réduire l'incidence des défauts neurologiques du tube neural , peut avoir des influences fortuites sur les mécanismes épigénétiques de régulation génétique pendant le développement embryonnaire humain. »

Cela signifie-t-il est que des suppléments diététiques peuvent avoir des effets fortuits sur l'expression des gènes ? Mais dans ce cas particulier, alors que l'insuffisance diététique s'était avérée nocive, aucun effet fortuit nocif n'est apparu à partir des suppléments diététiques administrés.

Au contraire, selon un rapport édité dans le New York Times , un autre effet des suppléments, non mentionné de façon explicite dans le rapport scientifique , est que les souris jaunes avec l'allèle A vy actif, sont également obèses , alors que les souris de pseudoagouti avec le même gène, qui était rendu silencieux par la méthylation, sont maigres et saines. Et les mères jaunes obèses auxquelles on avait donné des suppléments diététiques ont donné naissance à des souris brunes et saines.

Le Dr. Randy Jirtle, Professeur d'oncologie et du rayonnement à l' Université Duke et le chercheur leader de la dernière publication scientifique, ont été cités pour avoir déclaré que « les scientifiques savent depuis longtemps que ce qu'une mère enceinte mange – qu'il s'agisse de souris, de mouches des fruits ou des êtres humains - peut profondément affecter la sensibilité de leur progéniture vis-à-vis des maladies. Mais jusqu'ici ils n'avaient pas compris pourquoi ».

Le Dr. Thomas Insel, Directeur de l'Institut national de la santé mentale, a remarqué que ces effets épigénétiques pourraient s'avérer être beaucoup plus importants que les séquences des gènes sur lesquels la plupart des généticiens sont encore focalisés. « Le champ est révolutionnaire , » il a dit, « et humiliant . »

Le Dr. Arturas Petonis, un Professeur d'associé de psychiatrie au Centre pour l'addiction et la santé mentale à l'Université de Toronto, croit également que l' épigénétique peut détenir la réponse concernant beaucoup de mystères qui sont déroutants pour la génétique classique : pourquoi un jumeau identique développe-t-il la schizophrénie et pas l'autre ? Pourquoi certains gènes de maladie affectent-ils certains beaucoup plus que d'autres ? Pourquoi des maladies comme l' autisme se rencontrent-elles toujours plus fréquemment chez les garçons que chez les filles ?

Il s'avère maintenant que des stress sur des cellules germinales et des embryons liés aux technologies de la reproduction assistée, indiquent également des effets épigénétiques semblables à une sorte ‘d'imprégnation génétique' et qui ont des impacts immédiats et à long terme sur la santé de l'enfant à naître (voir l'article ' What's wrong with assisted reproductive technologies ? ').

Non seulement l'expression des gènes est influencée par les facteurs environnementaux, mais nous avons réuni dans une documentation, à l'Institut ISIS, qui indiquent comment les agents environnementaux toxiques peuvent brouiller des gènes et causer des maladies chroniques (voir l'article ' Health and the fluid genome ' , SiS 19 ).

Le moment n'est-il pas venu de laisser tomber le déterminisme génétique derrière nous et de nous concentrer sur la sauvegarde notre environnement et à la résolution du problème pour fournir une alimentation saine à tout le monde et plus particulièrement aux mamans ?

Pour plus d'information sur le mythe du déterminisme génétique, lire Living with the fluide genome.

Article first published 22/10/03


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